Cicatrització cutània — De les fases clàssiques a l’enginyeria inversa de la cicatriu
Les fases i els seus mediadors, els factors que descarrilen la cicatrització, i per què el fetus no cicatritza: el llinatge Engrailed-1, la mecanotransducció i el que ja es pot bloquejar.
Contingut dirigit a professionals sanitaris. No substitueix la valoració clínica ni està pensat com a informació per a pacients.
L’essencial
- La cicatriu no és el preu inevitable de la reparació: és el resultat d’un programa cel·lular concret que ja s’ha identificat i que comença a poder bloquejar-se.
- La unitat pilosebàcia és el reservori de cèl·lules mare de la pell. Per això la pell amb pèl es recupera molt millor d’un resurfacing que la que no en té.
- La tensió mecànica és l’interruptor que activa el llinatge fibròtic. D’aquí que totes les regles clàssiques —tancar sense tensió, dirigir-la en horitzontal, obliterar l’espai mort— tinguin ara explicació molecular.
- El fetus no cicatritza perquè els seus fibroblasts són d’un altre llinatge i els seus miofibroblasts són només transitoris. La mucosa oral adulta es comporta de manera semblant.
- L’oclusió humida accelera l’epitelització davant la crosta seca. És dels anys seixanta i continua sent de les coses més cost-efectives que es poden fer per una ferida.
Per què l’anatomia de la pell decideix el resultat
L’epidermis aporta la barrera i el color, i no conté col·lagen: per això una ferida acabada d’epitelitzar té una resistència mecànica mínima encara que sembli tancada. La seva capacitat de creixement és enorme i segella una ferida fresca en poques hores. Si la lesió respecta la capa basal —una abrasió, una cremada superficial— la curació passa sense cicatriu, tot i que pot deixar discròmia perquè els melanòcits hi viuen. La dermis és la que dona gruix i resistència, i el seu col·lagen triga molt més a dipositar-se del que triga l’epiteli a tancar. Aquesta asimetria entre tancament ràpid i resistència lenta explica la majoria de les dehiscències precoces.
La unitat pilosebàcia explica per què unes zones es recuperen i altres no
Els fol·licles i les glàndules sebàcies no són només annexos: són el reservori de progenitors des del qual es regenera la pell després d’una lesió, amb vascularització i innervació pròpies. S’han identificat marcadors concrets d’aquests progenitors —Lgr6 entre ells—, i la seva presència explica un fet clínic que s’observa a diari: la pell amb pèl tolera i es recupera d’un resurfacing molt millor que la pell sense. És la raó per la qual les zones glabres exigeixen paràmetres més conservadors i per la qual un empelt de zona pilosa es comporta diferent d’un de zona sense pèl.
Les fases i què passa en cadascuna
| Fase | Què passa | Quan |
|---|---|---|
| Vasoconstricció | Resposta immediata al dany, abans de qualsevol altra cosa | 5-10 minuts |
| Inflamatòria | Cascada de coagulació, agregació plaquetària i alliberament de PDGF, VEGF, EGF, IGF-1, TGF-β i FGF-2. Després vasodilatació per histamina i serotonina | Permeabilitat màxima les primeres 48-72 h |
| Proliferativa | Angiogènesi estimulada per macròfags, plaquetes, limfòcits i mastòcits. La baixa tensió d’oxigen és el que dispara els factors angiogènics | Des del dia 4 |
| Remodelació | Substitució de col·lagen III per I, reorientació de fibres i guany progressiu de resistència | Mesos. La cicatriu no ha acabat a les 6 setmanes |
La hipòxia és senyal, no només problema
Hi ha un detall fisiològic amb conseqüències pràctiques: la baixa tensió d’oxigen al llit és el que estimula els macròfags a alliberar factors angiogènics. Quan la sang oxigenada hi arriba, aquest estímul cau i la neovascularització es frena. És un sistema autoregulat. La lectura clínica no és que convingui la isquèmia —una ferida isquèmica no cicatritza—, sinó que el gradient d’oxigen és informació, i que una ferida hiperoxigenada de manera artificial i sostinguda no cicatritza necessàriament millor.
Factors que descarrilen la cicatrització
- Locals: isquèmia, infecció, traumatisme tissular, cos estrany retingut, dessecació, estasi venosa, limfedema, radiació i cirurgia prèvia sobre la zona.
- Metabòlics i endocrins: diabetis, insuficiència renal crònica, síndrome de Cushing, hipotiroïdisme i síndrome metabòlica.
- Cardiovasculars: aterosclerosi, insuficiència cardíaca, hipertensió, vasculitis i microvasculopatia.
- Fàrmacs i substàncies: tabac, glucocorticoides, antineoplàstics, colquicina, penicil·lamina, anticoagulants, antiangiogènics, i a dosis altes salicilats, AINE, vitamina E, vitamina A i sulfat de zinc.
- Sistèmics: malnutrició, immunodeficiència, hepatopatia, pneumopatia crònica, malignitat i trastorns hereditaris del col·lagen com Ehlers-Danlos o Marfan.
Un matís sobre les dosis altes
Convé llegir bé aquesta llista: la vitamina A, la vitamina E i el zinc apareixen entre els factors que deterioren la cicatrització, i alhora s’usen com a suplements per millorar-la. No és contradictori: el problema és la dosi. En dèficit, suplementar ajuda; a dosis suprafisiològiques, la vitamina E interfereix amb l’agregació plaquetària i la síntesi de col·lagen, i el zinc a dosis altes competeix amb l’absorció del coure, necessari per a l’entrecreuament del col·lagen. La vitamina A és el cas especial: contraresta l’efecte inhibidor dels corticoides, cosa que la fa útil en el pacient corticoterapiat i prescindible en la resta.
Enginyeria inversa: per què el fetus no deixa cicatriu
L’observació de partida és antiga: les ferides fetals cicatritzen sense cicatriu. I les diferències amb l’adult estan descrites —composició de la matriu extracel·lular, dinàmica de tancament, expressió gènica—, però n’hi ha dues d’especialment reveladores. La primera: els miofibroblasts fetals són només transitoris, cosa que fa que aquestes ferides siguin molt menys susceptibles a la contractura cicatricial. La segona és un experiment que apunta directament al mecanisme: afegir interleucina-6 a una ferida fetal produeix cicatriu on normalment no n’hi hauria. És a dir, l’absència de cicatriu no és una propietat màgica del teixit fetal, sinó el resultat d’un entorn inflamatori diferent que pot alterar-se. Un model adult es comporta de manera semblant i el tenim davant cada dia: la mucosa oral cicatritza ràpid i amb mínima cicatriu, amb menys mediadors immunes i profibròtics.
El llinatge Engrailed-1: la cicatriu té una cèl·lula responsable
El salt conceptual de l’última dècada és que no tots els fibroblasts són iguals. S’han identificat dues poblacions per la seva història d’expressió del gen Engrailed-1: els que l’han expressat en algun moment, profibròtics, i els que mai ho han fet. Els primers són els que produeixen la cicatriu. I la troballa decisiva és que el gen pot activar-se després del naixement: després d’una ferida, fibroblasts que mai l’havien expressat l’activen, es converteixen al fenotip profibròtic, dominen el llit i dipositen col·lagen I en excés. La cicatriu, per tant, no és un destí: és una conversió cel·lular que passa durant la reparació.
I l’interruptor és mecànic
El que activa Engrailed-1 és la tensió mecànica, a través de la via canònica de mecanotransducció i del factor YAP. Bloquejar aquesta via amb verteporfina en model animal produeix una cosa que fins fa poc semblava ciència-ficció: regeneració en lloc de cicatriu, amb recuperació de fol·licles pilosos, glàndules, ultraestructura de la matriu i resistència mecànica normals. Ja s’han publicat a més estratègies de silenciament dirigit del gen amb una sola administració tòpica. Per al cirurgià hi ha una conclusió immediata i aplicable avui, sense esperar cap fàrmac: les regles clàssiques de tancar sense tensió, orientar la incisió i descarregar la ferida no són estètica quirúrgica, són intervenció directa sobre l’interruptor molecular de la cicatriu.
El que es pot fer avui en cada ferida
- DissenyOrientar la incisió segons les línies de tensió i dirigir la tensió resultant lluny d’estructures mòbils
- TècnicaEls principis de Halsted continuen vigents: maneig delicat del teixit, dissecció anatòmica, hemostàsia acurada, obliteració de l’espai mort i absència de tensió
- TancamentLa càrrega la suporta el pla profund; la sutura cutània només afronta. Retirar punts aviat a la cara per evitar marques
- AmbientOclusió humida: accelera l’epitelització davant la crosta seca, on la migració i la supervivència cel·lular es veuen compromeses
- DescàrregaTires adhesives, apòsits de silicona i pressió mantinguts durant mesos, no setmanes: la remodelació continua activa molt després de l’alta
- Factors del pacientCessament del tabac, control glucèmic i revisió de fàrmacs i suplements abans d’operar
Referències
- 1.Frodel JL, Brenner MJ. Wound healing. In: Papel ID, ed. Facial Plastic and Reconstructive Surgery. 4th ed. New York: Thieme; 2016.
- 2.Mascharak S, desJardins-Park HE, Davitt MF, et al. Preventing Engrailed-1 activation in fibroblasts yields wound regeneration without scarring. Science. 2021;372(6540):eaba2374.
- 3.Winter GD, Scales JT. Effect of air drying and dressings on the surface of a wound. Nature. 1963;197:91-92.
- 4.Snyder RJ, Lantis J, Kirsner RS, et al. Macrophages: a review of their role in wound healing and their therapeutic use. Wound Repair Regen. 2016;24(4):613-629.
Especialitat relacionada: Reconstrucció Facial Complexa